大脑中的蛋白质TCF7L2可能与吸烟和糖尿病有关

尼古丁破坏了大脑和胰腺之间的通讯通路，导致大鼠血糖升高。吸烟者患2型糖尿病

的几率比不吸烟者高30-40%，新的研究表明尼古丁在大脑中的作用可能是罪魁祸首。

在老鼠身上的实验表明，尼古丁可能不必要地启动身体的一部分战斗或逃跑机制，向它注入无用的葡萄糖，否则这些葡萄糖就会被用来跑步、打拳或踢腿。领导这项研究的西奈山伊坎医学院神经科学家保罗J肯尼（Paul J.Kenny）说，多年来，吸烟或电子烟的使用，引起这些无用的葡萄糖突起会破坏细胞中的胰岛素信号通路，最终导致糖尿病（Nature 2019，DOI:10.1038/s41586-019-1653-x）。

肯尼的团队发现，这种信号短路的主要参与者是一种叫做TCF7L2的蛋白质，它影响两件事：服用尼古丁的动机以及大脑和胰腺之间的对话。

“这一切都集中在这一个因素上，”肯尼说。“归根结底，像糖尿病这样的疾病可能起源于大脑，也可能反映出脑-体相互作用失调，我认为这绝对令人着迷，绝对可怕。”他想知道，其他疾病是否也有类似的脑-体连接被破坏。

他的团队研究了大脑中一个叫做缰核的部分，它与我们的压力反应有关，充满了烟碱乙酰胆碱受体，尼古丁与之结合并激活它，让人们在吸烟时满足感。肯尼的研究小组以前曾报道过，在人的缰核内的烟碱乙酰胆碱受体中经常发现可能导致尼古丁上瘾的突变。

缰核也充满了TCF7L2，它是一种转录因子，可以作为一些基因的开关。肯尼说，缺少这种转录因子的老鼠“会消耗大量的尼古丁”。

但TCF7L2也在体内其他部位表达，与2型糖尿病有关。有特定TCF7L2基因序列的人比有其他序列的人更容易患糖尿病。肯尼说，他的团队认为TCF7L2可能在大脑和胰腺中都起作用，影响尼古丁在糖尿病中的作用。研究人员发现，尼古丁暴露后，不含TCF7L2的大鼠烟碱乙酰胆碱受体的敏感性低于正常大鼠。在正常情况下，当尼古丁或其他分子打开受体时，蛋白质最终进入一种睡眠状态，在这种状态下，受体在一段时间内无法重新打开。在没有TCF7L2的大鼠中，受体不能像有TCF7L2的大鼠那样迅速地从这种状态中恢复过来。肯尼说，基本上，他们的大脑并没有同样的反应。在一个追踪神经元路径的实验中，研究小组发现胰腺中的神经元通向缰核。

研究小组通过观察缰核中TCF7L2被预测控制的不同基因，发现许多基因参与了葡萄糖代谢的调节。鉴于已知尼古丁会导致血液中葡萄糖水平升高，研究小组想知道TCF7L2是否会影响尼古丁的这种作用。降低TCF7L2水平降低了尼古丁提高血糖的能力。在用尼古丁治疗大鼠21天后，研究小组发现缺失TCF7L2的大鼠血糖水平较低，这表明转录因子介导了一些类似糖尿病的症状。

肯尼不认为高血糖会导致尼古丁上瘾。相反，所有额外的葡萄糖更有可能抑制烟碱乙酰胆碱受体的活性，使每一次吞咽都不那么有效，导致人们吞咽更多。他说下一个大问题是缰核是否在正常的葡萄糖代谢中起作用。

肯尼认为缰核的应激反应功能和尼古丁过量之间的联系可能导致糖尿病。他说，在实际的战斗或飞行情况下，“你感到压力或恐惧，你需要对此作出反应。”。“你需要获得能量储备，这种压力会影响胰腺。”随着时间的推移，这种对胰腺的定期压力会导致糖尿病。TCF7L2有助于调节所有这些。

研究小组现在正在研究直接或间接调节TCF7L2活性的药物。一种是西他列汀，作为捷诺维出售。它是一种糖尿病药物，可以防止一种叫做GLP-1的蛋白质的分解，这种蛋白质与TCF7L2有关。服用这种药物的老鼠往往消耗更少的尼古丁，肯尼说，有一些轶事数据表明，服用捷诺维的人戒烟了。在这类别上还有其他几种药物，肯尼认为这些药物对那些患有糖尿病并想戒烟的人有很好的疗效。

耶鲁大学医学院的神经科学家玛丽娜·皮乔托（Marina Picciotto）没有参与这项研究，她说，这些实验不仅定义了大脑与身体交流的新方式，反之亦然，而且有助于确定尼古丁和吸烟如何影响新陈代谢。

她说，老鼠是尼古丁使用和过量使用的一个相当可靠的模型，但人类是否也出现了同样的情况，还有待观察。肯尼的团队正在研究人类遗传学的大型数据库，寻找可能有TCF7L2突变的人，并观察他们是否吸烟以及是否曾患上糖尿病。

他说：“从人类遗传学数据来看，[TCF7L2]、吸烟和糖尿病之间存在着各种各样的相互作用。”。尼古丁是导致大脑和身体疾病的主要因素。这是一种非常有问题的药物。”