重复经颅磁刺激已经被批准帮助人们克服烟瘾，但研究人员仍有很多关于如何有效提供治疗的知识要学。加利特·布莱彻（Galit Blecher）从未想过要开始吸烟，但在以色列军队服役期间，她屈服了。“以色列的每个人都在军队里抽烟，”她说。坚持了一年多，一个特别乏味的帖子..
重复经颅磁刺激已经被批准帮助人们克服烟瘾，但研究人员仍有很多关于如何有效提供治疗的知识要学。
加利特·布莱彻（Galit Blecher）从未想过要开始吸烟，但在以色列军队服役期间，她屈服了。“以色列的每个人都在军队里抽烟，”她说。坚持了一年多，一个特别乏味的帖子打破了她的决心。她说：“我在沙漠里开了三个小时的车，一周开几次。”。“我睡着了。”
回到平民生活后，她在一种名为安非他酮（也称为Zyban）的抗抑郁药物的帮助下两次戒烟，这种药物可以减少烟欲和戒断症状，但她每次都重新开始吸烟。然后，六年前，她参加了一项针对尝试戒烟但失败的人的新疗法的临床试验。从那以后她就再也不抽烟了。布莱彻说：“在Zyban之后，当我看到其他吸烟者时，总是有一种渴望。”。“这一次真是令人厌恶；我受不了闻香烟的味道。”
经颅磁刺激（TMS），并利用磁场刺激大脑中与成瘾有关的区域。试验中对戒烟率的影响不大，但与阻断大脑中尼古丁受体的安非他酮相当。这足以说服美国食品药品监督管理局（FDA）在2020年8月批准使用重复性TMS来帮助人们戒烟。
然而，研究这种戒烟新方法的科学家们还没有完成。由于重复性TMS的提供方式存在如此多的变量，来自世界各地的研究人员现在正致力于汇集他们的知识并标准化方法，以帮助该领域向前发展。对成瘾背后的神经回路的理解正在改善，这有助于找到更有效的治疗方法。一些研究人员正在探索使用大脑成像来为个人量身定制治疗方法。
关键的审查
布莱彻是被招募来测试这种治疗方法的262名吸烟者之一。以色列内盖夫本古里安大学的神经科学家亚伯拉罕·赞根领导了这项研究，他说：“多年来，这些人都是重度吸烟者。”。一半的参与者通过头盔内的线圈体验到了大脑的真实刺激，而另一半则从第二个线圈获得了虚假刺激，该线圈在头皮上产生了类似的声音和感觉，但没有产生影响大脑的磁场。
刺激的对象是他们的外侧前额叶皮层和更深的脑岛，强度设置为使每个接受者的拇指移动所需水平的120%。赞根说：“为了使大脑刺激有效，你需要使用有意义的强度和频率。”。这对病人来说很不舒服。布莱彻说：“这就像头部受到电击，你会感觉到你的下巴被夹住了。”。“虽然没有那么痛苦，但也不愉快。”
布莱彻和她的其他参与者最初在三周内每个工作日接受一次治疗，然后在接下来的三周内每周接受一次。对于治疗组和假手术组的人来说，每半小时的疗程都以激发线索开始，这些线索旨在引发食欲，激活神经回路。赞根说：“当一个电路处于活动状态时，它更容易发生变化。”。之后，所有参与者都接受了简短的励志演讲。
治疗期结束后，通过自我报告和监测尿液中的可替宁（一种尼古丁在体内分解时形成的产物），对参与者的吸烟行为进行了为期四周的监测。12周后，对此时仍未吸烟的人再次进行评估。此时，接受完整治疗方案的人中有28%仍然没有吸烟，而接受假刺激的人中这一比例为12%。治疗组的人也报告说他们对香烟的渴望有了更大的减少。
赞根说：“从戒烟者的比例来看，并没有那么大。”。他说，其他治疗方法，如尼古丁替代疗法，是在戒烟率较高的基础上获得美国食品药品监督管理局批准的。但这些治疗方法通常在不那么重的吸烟者身上进行测试，他们过去没有像赞根的参与者那样多次尝试戒烟，也没有成功。其中一些研究的结果还完全基于自我报告的行为和一氧化碳呼吸测试，该测试可以检测一个人是否只在吸烟数小时内吸烟。赞根说：“一周前抽过一支烟，你就能发现可替宁的痕迹。”。“数字很小，因为我们的戒烟标准非常严格，但它们绝对具有临床意义。”
磁刺激的副作用似乎也很小。试验期间，最常见的不良反应是头痛和不适。尽管如此，由于存在癫痫发作的风险，目前批准的治疗只能在医疗监督下进行。赞根说，尽管在他的关键试验中，没有一名参与者出现癫痫发作，但治疗其他疾病的报告表明，大约每5000名接受TMS的患者中就有1人可能出现癫痫发作。
赞根说，美国的一些医疗保险提供商已经将TMS作为抑郁症的治疗手段，但尚未将其用于吸烟。他说：“但他们应该这样做，因为住院费用、慢性阻塞性肺病和癌症等造成的工作日损失要高得多。”。目前有50多个中心和精神科医生办公室提供这种治疗，主要在美国，少数在欧洲和印度。精神病学家和医生可以将患者转介到TMS中心，这些中心也直接向消费者推销治疗方法。
渴望成功
TMS于2008年首次被批准用于治疗抑郁症。十年后，治疗强迫症获得批准。它在成瘾中的应用才刚刚开始：Blecher参与的试验是第一个无创大脑刺激治疗任何形式成瘾的多中心随机对照试验。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的神经学家Michael Fox说：“事实证明，针对导致症状的脑回路对治疗各种脑部疾病很有价值。”。“我们乐观地认为，它可以帮助成瘾患者。”
成瘾不是一种行为，而是反复复发的循环模式。这个周期的特征包括对药物相关线索的敏感性增加和对药物奖励的预期，以及对这些奖励到来时的敏感性降低。人们也会经历自我控制能力受损、压力增强和负面情绪。神经科学家已经确定了与这些状态和行为有关的许多大脑区域，包括实现自我控制的前额叶皮层和被认为将自主信息与动机和情绪结合在一起的脑岛，从而产生渴望的体验。
在赞根职业生涯的早期，他在马里兰州巴尔的摩的国家药物滥用研究所从事动物模型的奖励处理工作。他了解到，电刺激老鼠的大脑会影响某些参与奖赏回路的受体，这与反复接触可卡因的方式相反。他说：“我认为，我们必须研究特定区域的刺激是否会导致成瘾行为的改变。”。2007年，在以色列雷霍沃特的魏茨曼科学研究所，赞根发表了一篇论文，证明了这一点。他说：“这是有史以来第一项研究表明，对大鼠的大脑刺激可以减少药物寻求行为。”。“与此同时，我开始开发这些动物研究在人类身上的应用。”
首次对刺激前额叶皮层的重复性TMS戒烟研究发现了令人鼓舞但短暂的效果。为了寻找更持久的影响，赞根和他的同事开始深入大脑，观察脑岛。2007年的另一项研究发现，脑岛受损的人比大脑其他部位受损的人更有可能失去烟瘾。赞根的假设是，通过干扰食欲，电刺激脑岛可能会产生类似的结果。“如果我们减少岛叶皮层的兴奋性，我们就会减少食欲，”他说。
第一次人体试验中使用的标准“八字形”线圈没有深入大脑足够远，无法击中脑岛。因此，赞根使用了他在美国期间帮助开发的一种新设计，这种设计可以深入大脑的深层区域。这种线圈的专利现在由马萨诸塞州伯灵顿的医疗技术公司BrainWay持有，该公司开发了试验中使用的线圈，现在将设备供应给治疗中心（Zangen是Brainway的科学顾问）。其他研究人员现在正在研究赞根和他的同事开发的线圈如何用于靶向其他几个大脑区域。
意外的解释
TMS研究发现，高频刺激通常会使大脑某个区域更容易兴奋，而低频刺激会减少活动。由于赞根和他的团队旨在抑制食欲，他们预计针对脑岛的低频会产生预期效果。令他们惊讶的是，事实恰恰相反：高频刺激被证明是有效的。
对这种违反直觉的结果的一种可能解释是，尽管高频TMS的急性作用是增加兴奋性，但重复刺激的长期作用可能是抑制性的。赞根说：“如果我们连续几天每天刺激病理回路，我们可能会破坏信息的处理。”。“这是一种解释。”
然而，这并不是唯一的理论。赞根说：“另一个是，我们并没有一直到达脑岛。”。去年发表的一项针对脑损伤患者的研究7支持这种治疗的效果可能来自于刺激不同的大脑区域。芬兰图尔库大学的神经学家Juho Joutsa领导的一个团队绘制了129人的大脑图谱，所有人的大脑都有受损区域。所有参与者在出现这些病变时都是吸烟者，但其中34人在受伤后立即戒烟，此后不再渴望吸烟。
那些停止吸烟的人的大脑病变并不都在脑岛。Joutsa说：“有许多病变导致烟瘾发作，但并没有影响到脑岛，这表明这并不是全部。”。然而，所有导致戒烟的病变都有一个共同的大脑回路。Joutsa称之为成瘾缓解网络，大脑的许多部分在其中形成不同的节点。其中一些区域是正节点，也就是说，这些区域中的活动与网络中其他地方活动的增加有关。其他大脑区域形成负节点，这些负节点与其他地方的活动减少有关，可能是由于与网络的抑制性连接。
这一发现可能会对理解重复性TMS如何帮助人们戒烟产生巨大影响。它建议，为了让上瘾的人受益，刺激大脑活动的设备应该针对负节点。在仔细研究了赞根的工作后，Joutsa认为这可能正是他们的TMS疗法所做的。Joutsa是他们网络中最大的负节点，他说：“他们很友善，分享了线圈产生的场的模型，而最强的激活实际上发生在内侧额颞叶皮层。”。“这与他们对该区域的兴奋性刺激完全一致，”他说（参见“Zapping and mapping”）。
明尼阿波利斯明尼苏达大学的精神病学家Hamed Ekhtiari说，现在有证据表明，前沿地区是一个关键的治疗目标。他说：“当我们让人们接触到与毒品有关的线索时，额叶区域就会被激活。”。额顶叶内侧皮层不仅与赞根打算瞄准的脑岛相连，还与边缘系统的几个部分相连，如杏仁核和伏隔核。Ekhtiari说：“这些对唤醒和对药物感到兴奋很重要。”。因此，刺激大脑的这一区域可能会影响与成瘾有关的许多其他区域。Ekhtiari说：“我的想法是，当我们针对额颞叶区域时，我们正在以有益的方式调节这些皮层下区域。”。
收尾工作
随着研究人员了解在哪里以及如何最佳地刺激大脑，重复的TMS治疗可能会变得越来越复杂。可以以不同方式瞄准多个地区的设备已经在开发中。“这就是磁场缓慢移动的地方，”Joutsa说。例如，一些区域可能被激发，而另一些区域则被抑制。根据赞根的说法，BrainWay正在研发一种多通道刺激器。“我的实验室里有一个原型，”他说。
靶向区域并不是与TMS相关的唯一变量：刺激的频率、强度、持续时间和模式也可能影响结果，治疗次数也可能影响。其中大部分几乎没有被探索过，更不用说优化了。“参数空间是巨大的，”Joutsa说。“我希望我们的发现有助于缩小空间部分，这样我们至少知道该瞄准哪里。”
如何最好地对成瘾进行TMS治疗的不确定性导致了各种各样的试验设计，这也是去年发表的一项普遍支持该领域的荟萃分析8提出警告的部分原因，即现有证据使作者对其评估的信心很低。为了解决这个问题，该领域的许多研究人员已经开始在国际成瘾医学tES/TMS试验网络（INTAM）的旗帜下进行合作。他们的目标是分享协议并提出最佳实践，找出他们知识上的差距，并加快基于非侵入性脑刺激的成瘾有效治疗方法的创建。“我们需要一个由专家组成的村庄来共同解决这个问题，”该组织2019年发表的一份共识文件9的主要作者Ekhtiari说。“我们试图协调世界各地的工作，以确保人们了解不同实验室正在做什么。”
Ekhtiari也在追求另一种优化：个性化。“不同的人的大脑是非常不同的，”他说。这意味着，例如，在哪里最佳地刺激内侧额颞叶皮层，可能因人而异。Ekhtiari和他的同事正在寻找利用大脑成像来表征这些差异并提高靶向精度的方法。由加州斯坦福大学的研究人员领导的一个团队已经在以这种方式个性化重复TMS治疗。一项使用SAINT（斯坦福加速智能神经调控疗法）方案的临床试验发现，主动治疗组抑郁症状减少了53%，而接受假刺激的组抑郁症状降低了11%，这一结果于去年9月获得FDA批准。Ekhtiari说：“这就是我们对尼古丁和其他类型成瘾的想法。”。
许多研究人员希望重复性TMS不仅对戒烟有效，而且对治疗各种物质甚至行为成瘾也有效。Joutsa和他的同事已经发现，与酗酒风险较低相关的大脑损伤显示出与吸烟网络相似的连接模式7。Joutsa说：“这并不能证明这与酗酒中的发现完全相同，但它表明这些发现可能与其他滥用物质有关。”。
现在判断重复性TMS是否会对其支持者设想的成瘾医学产生影响还为时过早。但是，即使是目前刚刚起步的形式，这项技术也已经被用于帮助一些人戒烟。到目前为止，得到帮助的人数可能不多，但对那些接受帮助的人来说，好处是巨大的。布莱彻说：“我真的很放心，因为孩子们、气味和我丈夫不喜欢吸烟，当然还有健康问题。”。“我再也回不去了。”
标签：经颅磁刺激 大脑刺激
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